PANKREAS DAN DIABETES MELITUS

Pankreas adalah sebuah organ abdomen difus yang berfungsi sebagai kelenjar eksokrin dan endokrin. Dalam bab ini kedua peran tersebut akan dibahas, diikiuti oleh penjelasan rinci mengenai diabetes mellitus, suatu keadaan dimana hormone pancreas, insulin, tidak efektif dan tidak ada. Pancreatitis dan kaker pancreas akan dibahas secara singkat.
A. KONSEP FISIOLOGIS
FUNGSI EKSOKRIN PANKREAS
Fungsi eksokrin pancreas berkaitan dengan sintesis dan pengeluaran enzim-enzim pencernaan dan larutan natriumbokarbonat dari sel-sel pancreas. Sel-sel asinus pancreas membentuk enzim-enzim pencernaan dn bikarbonat. Setelah disintesis, enzim-enzim tersebut akan dikeluarkan dari asinus kedalam duktus pankreatikus. Dari sini, enzim-enzim tersebut mengalir melalui sfingter Oddi ke bagian pertama dari usus halus, duodenum. Enzim pancreas bertanggung jawab mencerna protein, lemak, dan karbohidrat di usus hakus.

Sekresi Enzim Pankreas
Sekresi enzim-enzim pancreas terutama berlangsung akibat perangsangan pancreas oleh kolesistokinia ( CCK ), suatu hormone yang dikeluarkan usus halus. Rangsangan yang menyebabkan pengeluaran CCK adalah adanya partikel makana yang masuk ke duodenum dalm campuran makanan dari lambung. Campuran makanan dari lambung di sebut kimus ( chime ).

Sekresi Natrium Bikarbonat
Natrium bikarbonat dikeluarkan dari sel-sel asinus ke dalam dukuts pankreatikus ke usus halus, sebagai respon terhadap hormone usus halus kedua, sekretin. Sekretin di keluarkan dari usus halus sebagai respon terhadap kimus yang sangat asam yang datang dari lambung. Natrium bikarbonat menetralkan kimus yang asam tersebut dan berperan penting dalam pencernaan karena enzim-enzim pencernaan tidak berfungsi dalam lingkungan yang asam. Netralisai asam di duodenum juga melimndungi ddaerah ini dari cedera terhadap dinding mukosa oleh asam dan pembentukan tukak.

FUNGSI ENDOKRIN PANKREAS

Fungsi endokrin pancreas adalah memproduksi dan melepasakan hormone, insulin, glukosa, somatostatin. Hormone-hormon ini masing-masing diproduksi oleh sel-sel khusus yang berada di pancreas, yang disebut pulau Langerhans.

Sekresi Insulin
Insulin dilepaskan pada suatu tingkat/kadar basal oleh sel-sel beta pulau Langerhans. Ransangan utama untuk pelepasan insulin di atas kadar basal adalah peningkat glukosa darah. Kadar glukosa darah puasa dalam keadaan normal adalah 80-90 mg/100 ml darah. Apabila kadar glukosa darah meningkat melebihi dari 100 mg/100 ml darah, maka sekresi insulin dari pancreas dengan cepat meningkat dan kembali ke tingkat basal dalahm 2-3 jam. Insulin adalah hormone utama pada stadium absorptip pencernaan yang muncul segera setelah makan. Di antara waktu makan kadra insulin rendah.
Insulin bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor insulin yang terdapt di sebagian besar sel tubuh. Setelah berikatan, insulin bekerja mekerja melalui perantara kedua untuk menyebabkan penungkatan transportasi glukosa ( yang di perantarai oleh pembawa ) ke dalam sel. Setelah berada dalam sel,dapat segera di gunakan untuk menghasilkan energy melalui siklus Krebs, atau dapat disimpan dalam sel sebagai glikogen. Sewaktu glukosa dibawa masuk kedalam sel, kadar glukosa darah menurun. Hal ini adal;ah suatu contoh umpan balik negative seperti diperlihatkan pada gambar 1. Peningkatan glulosa plasma menyebabkan peningkatan insulin, yang akhirnya mengakibatkan kadar glukosa plasma menurun.


1. Stimulus: peningkatan glukosa darah
2.


Insulin merangsang transporasi glukosa

Pankreas
2. pengeluaran insulin



Penurunan glukosa darah
Sebagian besar sel tubuh
3.Transportasi glukosa ke dalam sel









Gambar 1. Siklus umpan balik yang memperlihatkan efek penerunan glukosa darah pada pengeluaran insulin

Pelepasan insulin juga di rasngsang oleh beberapa asam amino dan hormone pencernaan., CCK dan sekretin. Insulin adalah hormone anabolic ( pembangun ) utama pada tubuh dan memiliki berbagai efek. Insulin meningkatkan transportasi asam amino ke dalam sel, merangsang pembentukan protein, serta menghambat penguri\aian simpanan lemak, protein dan glikogen. Insulin juga menghambat glukoneogenesis ( pembentukan glukosa baru ) oleh hati.

Otak, Glukosa, Dan Insulin
Sel-sel otak adalah pemakai obligat glukosa dan glikogen untuk memenuhi kebutuhan hidup mereka dan tidak memerlukan insulin untuk memasukkan glukosa. Sel-sel otak dalam keadaan normal tidak menggunakan molekul lain, misalnya asam lemak bebas, untuk menghasilkan ATP dan menjalankan fungsi- fungsi mereka. Dengan demikian, glukoneogenesisi sangat penting. Apabila di antara waktu makan glukosa tidak dibentuk oleh hati, maka otak tidak akan mrmliki sumber energgi pengganti.

Sekresi Glukagon
Glucagon adalahsuatu hormone protein yang dikeluarkan oleh selsel alfa pulau langerhans senagai respon terhadap kadar glukosa darah yang rendah dan peningkatan asam amino plasma. Glucagon adalah hormone pascaobsorptif pencernaan, yangmuncul dalam masa puasa di antara waktu makan. Fungsi hormone ini terutama adalah katabolic ( penguraian ) dan, secara umum, berlawanan dengan fungsi insulin. Glukagon bekerja sebagai antagonis insulin dengan menghambat perpindahan glukosa ke dalam sel. Glucagon merangsang glukoneogenesis hati danj penguaraian simpanan glikkogen untuk digunakan sebagai sumber energy selaqin glukosa. Glucagon merangsang pengiraian lemak dan pelepasan asam-asam bebas ke dalam darah, untuk digunakan sebagai sumber energy sealain glukosa. Fungsi-fungsi tersebut bekerja untuk menigkatkan kadar glukosa darah.

Sekresi Somatostatin
Somatostatin disekresikan oleh sel-sel delta pulau langerhans. Somatostatin
Juga disebut hormone penghambat pertumbuhan dan merupakan salah satu hormone hipotalamus yang mengontrol pelepsan hormone pertumbuhan dari hopofisis anterior. Somatostatin dari pancreas tampaknya memliki efek minimal pada pelepasan hormone pertumbuhan dari hipofisis. Hormone ini mengotrol metabolism dengan menghambat sekresi insulin dan glucagon. Fungsi lain dari hormone ini tidak diketahui.

B. KONSEP PATOFISIOLOGIS
HIPOGLIKEMIA
Hipoglikemia adalah glukosa darah yang kuramg dari 50 mg/100 ml darah. Hipoglikemia dapat disebabkan oleh puasa, atau khususnya puasa yang disertai oleh olah raga, karena olah raga meningkatkan pemakian glukosa oleh sel-sel otot rangka. Namun hipoglikemia lebih sering disebabkan oleh kelebihan dosis insulin pada pengidap diabetes dependen-insulin.
Karenaq otak memerlukan glukosa darah sebagai sumber energy utamanya, maka hipoglikemia menyebabakan timbulnya berbagai gejala gangguan fungsi susunan saraf pusat ( SSP ) berupa konfusi, iritabilitas, kejang dan koma. Hipoglikemia dapat menyebabakan nyeri kepala, aqkibat perubahan aliran darah otak dan perubahan keseimbangan aliran air. Secara sistemis, hipoglikemia dapat menyebabkan pengaktivan system saraf simpatis yang merangsang rasa lapar, kegelisahan, berkeringat dan takikardia.

HIPERGLIKEMIA
Hiperglikemia didefinisikan sebagai kadar glukossa daraha yang tingggi daripada rentang kadar puasa normal 80-90 mg/100 ml darah, atau rentang non puasa sekitar 140-160 mg/100 ml darah. Hiperglikemia biasanya disebabakan oleh defesiensi insulin, seperti di jumpai pada diabetes tipe I, atau karena penurunan responsivitas sel terhadap insulin, seperti di jumpai pada diabetes tipe II. Hiperlortisolemia, yang trjadi pada sondrom chusing dan sebagai respon terhadap stress kronik, dapat menyebabakan Hiperglikemia melalui perangsangan glukoneogenesis hati. Keadaan kut kelebihan hormone tiroid, prolaqktin, dan hormone perumbuhan dapat menyebabkan peningkatan glukosa darah. Peningkatan kadar hormone-hormon tersebut dalam jangka panjang, terutama hormone pertumbuhan, dianggap diabetogenik ( menimbulkan diabetes ). Hormone-hormon tersebut meranghsang pengeluaran insuilin secara berlebihan oleh sel-sel beta pulau langerhans pancreas sehingga akhirnya terjadi penurunan respon sel terhadap insulin.
C. KEADAAN PENYAKIT AATAU CEDERA
DIABETES MELITUS
Diabetes melitus adalah penyakit hiperglikemia yang di tandai oleh ketiadaan obsolut insulin aatau isensitivitas sel terhadap insulin. Berdasarkan defenisi, glukkosa darah puasa harus lebih besar dari 140 mg /100 ml pada dua kali pemeriksaan yang terpisah agar diaognosis Diabetes melitus dapat di tegakkan.
Diabetes adalah kata yunani yang berarti mengairkan/ mengalihkan. Mellitus adalah kata latin untuk madu atau gula. Diabetes melitus adalan penyakit dimana seseorang mengeluarkan/mengalirkan sejumlah besar urin yang tersa manis. Paling sedikit terdapat tiga bentuk Diabetes melitus : tipe I, tipe II dan diabetes gastasional.

DIABETES MELITUS TIPE I
Diabetes melitus Tipe I adalah penyakit hiperglikemia akibat keadaan obsolut insulin. Keadaan terse but disebut Diabetes mellitus dependen insulin ( DMDI). Pengidap penyakit tersebut harus mendapat insulin pengganti. Diabetes melitus tipe I biasanya di jumpai pada orang yang tidak gemuk berusia kurang dari 30 tahun, dengan perbandingan laki-laki sedikit lebih baqnyak daripada wanita. Karena insiden diabetes tipe I memiuncak pada usia remaja dini, maka dahulu bentuk ini disebut sebagai diabetes jevenilis, namun diabetes tipe I dapt timbul pada segal usia.

Penyebab Diabetes Tipe I
Diabetes Tipe I di perkirakan timbul akibat destruksi otoimun sel-sel beta pulau langerhans yang di cetuskan oleh lingkungan. Serangan otoimun dapat timbul setelah terinfeksi virus misalnya gondongan ( mumps ), rubella, sitomegalivirus kronik, atau setelah pajanan obat atau toksin ( misalnya golongan nitrosamine yang terdapat pada daging yang diawetkan). Pada saat diagnosis diabetes tipe I di tegakkan, ditemukan antibody terhadap sel-sel pulau langerhans pada sebagian besar pasien.
Mengapa seseorang membentuk antibody terhadap sel-sel pulau langerhans tidak diketahui. Salah satu kemunkinan adalah bahwa terdapat suatu agen lingkungan yang secara antigenis mengubah sel-sel pancreas untuk merangsang pembentukan antibodi. Munkina juga bahwa para individu yang mengidap diabetes tipe I memiliki kesamaan antigen antara sel-sel beta pancreas mereka dengan virus atau obat tertentu. Sewaktu berespon terhadap virus atua obat tersebut, system imun gagal mengenali bahwa sel-sel pancreas adalah diri ( self ).

Kecenderungan Genetic Untuk Diabetes Mellitus Tipe I
Tampaknya terdapat pengaruh genetic untuk timbulnya diabetes mellitus tipe I. orang-orang tertentu munkin memeliki “ gen diabetogenik” yang berarti suatu profil genetic yang menyebabkan mereka rentan mengidap diabetes mellitus tipe I atau mungkin penyakit atoimun lainnya. Lokus-lokus genetic yang mewariskan kecenderungan untuk mengidap diabetes tipe I tampaknya merupakan bagian dari gen kompleks histokompatibilitas. Kompleks histokompatibilitas ini mengontrol pengenalan antigen-antigen oleh system imun. Gen-gen histokompatibilitas dikode di kromosom 6. Gen terkait insulin spesifik lainnya di kromosom 11 di duga berperan dalam pembentukan diabetes tipe I melalui efeknya pada pembentukan dan replikasi sel beta.

Karakteristik Diabetes Tipe I
Pengidap diabetes tipe I memperlihatkan penanganan glukosa yang normal sebelum penyakit muncul. Dengan munculnya diabetes tipe I, pancreas tidak atau sedikit mengeluarkan insulin. Kadar glukosa darah menngkat karena tanpa insulin glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel. Pada saat yang sama hati mulai melakukan glukoneogenesis ( sintesis glukosa baru ) menggunakan substrak yang tersedia berupa asam amino, asam lemak dan glikogena. Substrak-substrak ini mempunyai konsentrasi yang tinggi daalam sirkulasi karena efek katabolic glucagon tidak dilawan insulin. Hal ini menyebabkan sel-sel mengalami kelaparan walaupun kadar glukosa darah sangat tinggi. Hanya sel otak dan sel darah merah yang tidak kekurangan glukosa karena kedunya tidak memerlukan insulin untuk memasukkan glukosa.
Senua sel lain kemudian menggunakan asam lemak bebas untuk menghasikan energy. Metabolisme asam lemak bebas di siklus Krebs yang menghasilkan ATP yang di perlukan untuk menjalankan fungsi sel. Pembentukan energy yang hanya memerlukan asam lemak menyebagbakan produiksi bernagai keton oleh hati meningkat. Keton bersifat asam sehingga pH plasma turun.

DIABETES MELITUS TIPE II
Diabetes Melitus Tipe II adalah penyakit hiperglikemia akibat insensitvitassel terhadap insulin. Kadar insulin munkin sedikit sedikit atau berada dalam rentan normal.karena insulin tetap di hasilkan oleh selsel beata pancreas, maka diabetes melitus tipe II di anggap sebagai non insulin dependent diabetes mellitus ( NIDDM ). Diabetes melitus tipe II biasanya timbul pada orang yang berusia lebih dari 30 tahun dan dahulu disebut sebagai diabetes awitan dewasa. Pasien wanita lebih banyak daripada pria.

Penyebab Diabetes Tipe II
Diabetes melitus tipe II tampaknya berkaitan dengan kegemukan. Selain itu pengaruh genetic, yang menentukan kemunkinan seseorang mengidap penyakit ini gukup kuat. Diperkirakan bahwa terdap suatu sifat genetic yang belum teridentifikasi yang menyebabkan pancreas mengeluarkan insulin yang berbeda atau menyebabkan insulin reseptor insulin atau perantara kedua tidak dapat berespon secara adekuat terhadap insulin. Rangsangan atas reseptor-reseptor tersebut dapat mentebabkan penurunan jumlah reseptor insulin yang terdapat di sel-sel. Hal ini disebut drownregulation. Mungkin pula individu yang menderita diabetes melitus tipe II oto antibody insulin yang berikatan dengan reseptor insulin. Menghambat akses insulin ke reseptor, tetapi tidak merangsang aktivitas pembawa. Individu tertentu yang menderita diabetes melitus tipe II pada usia muda dan memiliki berat yang normal atau kurus tampaknya mengidap diabetes yang lebih berat kaitannya dengan suatu sifat yang diwarislan.

Karakteristik Diabetes Tipe I
Individu yang mengidap diabetes melitus tipe II tetap menghasilkan insulin. Namun sering terjadi kelambatan dalam sekresi setelah makan dan berkurangnya jumlah total insulin yang dikeluarkan. Hal ini cenderung semakin parah seiring dengan pertambahan usia pasien.sel-sel, tubuh terutama se3l otot dan adipose, memperlihatkan resistensi terhadap insulin yang terdapat dalam darah. Pembawa glukosa darah tidak secar adekuat dirangsang dan kadar glukosa darah meningkat. Hati kemudian melakuakn glukoneogenesis serta terjadi penguaraian simpanan trigliserida, protein dan dan glkikogen untuk menghasilkan sumber bahan energy alternative. Hanya sel-sel otak dan sel darahg merah yang terus menggunakan glukosa sebagai sumber energy efektif. Karena masih terdapat insulin maka individu dengan diabetes melitus tipe II jarang hanya mengandalkan asam-asam lemak untuk menghasilkan energy dan tidak rntan terhadap ketosinin.

Diabetes Gestasional
Diabetes gestasional terjadi pada wanita hamil yang sebelumnya tidak mengidap diabetes . sekitar 50% wanita mengidap kelainan ini akan kembali ke status non diabetes setelah kehamilan berakhir. Namun risiko menalami diabetes tipe II pada waktu mendatang lebih besar daripada normal.

Penyebab Diabetes Gestasional
Penyebab diabetes gestasional di anggap berkaitan dengan peningkatan kebutuhan energy dan kadar estrogen dan hormone pertumbuhan yang terus menerus tinggi selama kehamilan. Hormone pertumbuhan dan estrogen merangsang pengeluaran insulin dan dapat menyebabkan gambaran sekresi berlebihan insulin seperti diabetes tipe II yang akhirnya menyebabkan penurunan respositivitas sel. Hormone partumbuhan memilki memilki beberapa efek anti-insulin, misalnya perangsangan glikogenolisis ( pewnguraian glikogen ) dan penaguraian jaringan lemak. Semua factor ini mungkin berperan menimbulkan hiperglikemia pada diabetes gestasional. Wanita yang mengidap diabetes gestasional mungkin sudah memilki gangguan subklinis pengontrolan glukosa bahkan sebelum diabetesnya muncul.

Akibat Diabetes Gestasional
Diabetes gestasional dapat menimbulkan efek negative pada kahamilan dengan meningkatkan risioko malformasi congenital, lahir mati dan bayi bertubuh besar yang dapt menimbulkan massalah pada persalinan. diabetes gestasional secara rutin di periksa pada pemeriksaan medis prenatal.



Peran Glukagon
Peran glucagon yang normal atausedikit menigkat pada keadaan kadar glukosa dan asam lemak darah yang sangat tinggi mengisyaratkan bahwa pengaturan pengeluaran glucagon juga terganggu.adanya glucagon dan efek kataboliknya serta ransangnanya terhadap glukoneogenesis sewaktu kadar glukosa darah telah tinggi .

Gambara Klinis Diabetes Melitus
· Poliuria ( peningkatan pengeluaran urin)
· Polidipsia ( peningkatan rasa haus ) akibat volume urin yang sangat besar dan keluarnya yang menyebabkan dehidrasi esktrasel. Dehidrasi intrasel mengikuti dehidrasi esktrasel karena air intrasel akan berdifusi keluar sel mengikuti penurunan gradient konsentrasi ke plasma yang hipertonik ( sangat pekak). Dehidrasi intrasel merangsang pengeluaran ADH dan menimbulkan rasa haus.
· Rasa lelah dan kelemahan otot akibat katabolisme protein di otot dan ketidakmampuan sebagian besar sel untuk menggunakan glukosa sebagai energy. Gangguan darah yang dijumpai pada pasien diabetes lama juga berperan menimbulkan kelelahan.
· Polifagia ( peningkatan rasa lapar ) akibat keadaan pascaabsorbptif yang kronik, katabilisme protein dan lemak dan kelaparan relative relative sel-sel sering terjadi penurunan berat badan.
· Peningkatan angka infeksi akibat peningkatan konsentrasi glukosa di sekresi mucus, gangguan fungsi imun dan pen urunan aliran darah pada penderita diabetes kronik
Perangkat Diognostik
· Pemeriksaan darah memperlihatkan peningkatan glukosa darah lebih dari 140 mg/100 ml pada dua kali pengukuran yang terpisah. Gluikosa darah meningkat karena sebagian sel tidak dap memasukkan glukosa ke dalam sel tanpa insulin dan terjadinya peransangan glukoneogenesis
· Glukosa dalam urin dapat diukur. Penangana glukoda dalam ginjal bergantung pada transportasi yang di perantarai oleh pembawa. Glukosa difiltrasi secara bebas menembus kapiler glomerulus. Glukosa urin dalam keadaan normal adalah nol, apabila kadar glukosa lebih besar dari 180 mg/100 ml darah, seperti yang dapt terjadi pada diabetes maka pengangkut glukosa diginjal yanmg membawa glukosa keluar urin untuk kembali masuk ke darah yang mengalami kejenuahan. Dengan dmikian, pengangkut-pengangkut tersebut tidak dapt mengangkut glukosa lebih banyak. Setiap glukosa yang lebih besar dari 180 mg/100 ml akan keluar melalui urin. Pasien diabetes kronik munkin memiliki ambang ginjal untuk ekskresi glukosa yang sedikit lebih tinggi sampai 200 mg/100 ml darah, karena tubulus cenderung beradaptasi dan menyerap glukosa lebih efisien. Pada pengidap diabetes kronik, hal ini akan membebani ginjal, karena glukosa dalam urin memeilki aktivitas osmotic., maka air akan terhan dalam filtrate dan di ekskresikan bersama glukosa dalm urin sehingga terjadi poliuria.
· Keton dalam urin dapat diukur, terutama pada individu dengan diabetes tipe I yang tidak terkontrol
· Peningkatan hemoglobin terglikolisasi. Selama 120 hari masa hidup sel darah merah, hemoglobin secara lambat dan reversible mengalami glikolisasi ( mengikat glukosa ). Dalam keadaan normal sekitar 4-6 % hemoglobin sel darah merah terglikolisasi. Apabila terdapatperosmotik biasanya di jumpai pada orang tua pengidap diabetes setelah konsumsi makanan tinggi karbohidrat
· EFEK SOMOGYI di tandai oleh penurunan unik kadar glukosa darah pada malam hari diikuti oleh peningkatan rebound pada pagi hari. Penyebab hipoglikemia malam hari kemungkinan besar berkaaitan denagan penyintikan insulin di sore hari. Hipoglikemia itu sendiri kemudian menyebabkan peningkatan glukosa, katekolamin, kortisol, dan hormone pertumbuhan. Hormone-hormon ini merangsang glukoneogenesis sehingga pada pagi harinya terjadi hiperglikemia. Pengobatan untuk efek somogyi ditujukan untuk memanipulasi penyuntikan insulin sore hari sesdemikian sehingga tidak menimbulkan hipoglikemia. Intervensi diet juga dapat mengurangi efek somogyi
· FENOMENA FAJAR ( dawn phenomenon ) adalah hiperglikemia pada pagi hari ( antara jam 5-9 ) yang tampaknya disebabkan oleh sirkadian kadar glukosa pada pagi hari. Phenomena dapt kita jumpai pada pengidap diabetes tioe I/ tipe II. Hormone-hormon yang memperlihatkan variasi sirkadian pada pagi hari adalah hormone kortisol dan hormone pertumbuhan, dimana keduanya merangsang gluoneogenesis. Pada pengidap diabetes tipe II juga dapat terjadi penurunan sensitivitas terhadap insulin pada pagi hari, baik sebagai variasi sirkardian normal atau sebagairespon terhadap hormone pertumbuhan atau control.
Komplikasi Jangka Panjang
Terdapat banyak komplikasi jangka panjang pada dibetes mellitus. Sebagian besar tampaknya di sebabkan oleh tingginya konsentrasi glukosa darah , dan berperan menyebabkan morbiditas dan m,ortalitas penyakit. Komplikasi-komplikasi tersebut mengenai hampir semua organ tubuh
· SISTEN KARDIOVASKULAR di pengaruhi oleh diabetes mellitus kronik. Terjadi kerusakan mikrovaskuler di arteriol, akpiler dan venula. Kerusakan makrovaskuler terjadi di arteri besar dan sedang. Semua organ dan jaringan di tubuh akan terkena akaibat gangguan mikro- dan makrovaskuler ini
Komplikasi mikrovaskuler terjadi akibat penebalan membrane basal pembulh-pembulh kecil. Penyebab penebalan tersebut tidak di ketahui, tetapi tampaknya berkaitan langsung dengan tingginya kadar glukosa darah. Penebalan mikrovaskuler menyebabkan iskemia dan penurunan penyaluran oksigen dan zat-zat gizi ke jaringn. Selain itu hemoglobin terglikosilasimemilki afinitras terhadap oksigen yang tinggi sehingga oksigen terikat lebih ewrat ke molekul hemoglobin. Asidosis menyebabkan penerunan 2,3-difosfogliserat ( 2,3-DPG) sel darah merah, yang juga menyebabkan peningkatan afinitas hemoglobin terhadap oksigen sehingga semakin kecil kemunghkinan jaringan teroksigenasi secara adekuat.
Hipoksia kronik yang terjadi dapat secara langsung merusak atau menghancurkan sel. Hipoksia kronik dapat menyebabkan timbulnya hipertensi karena jantung dipaksa meningkatkan curahnyasebagai susaha untuk menyalurkan oksigen ke jaringan yang iskemik. Ginjal, retina dan system syaraf perifer, termasuk neuron sensorik dan motoril somatic, sangat di pengaruhi oleh gangguan mikrovaskuler diabetes. Sirkulasi mikrovaskuler yang buruk akan mengganggu reaksi imun dan peradangan karena kedua hal ini bergantung pada perfusi jaringan yang baik untuk menyalurkan sel-sel imun dan mediator-mediator peradangan.
Komplikasi makrovaskuler timbul terutama akibat aterosklerosis. Komplikasi makrovaskuler ikut berperan menyebabkan gangguan aliran darah, timbulnya penyakit jangka panjang dan peningkata mortalitas.
Pada penderita diabetes, terjadi kerusakan pada jaringan endotel arteri. Kerusakan dapat terjadi secara langsung oleh tinggginya kadar glukosa dalam darah, metabolit glukosa, atau tingginya kadar asam lemak dalam darah yang sering di jumpai pada pasien-pasien diabetes. Akibat kerusakan tersebut, permeabilitas sel endotel meningkat sehingga molekul-molekul yang mengnadung lemak masuk ke dalam arteri. Kerusakan sel endotel akan mencetuskan reaksi imun dan peradangan sehingga akhirnya terjadi pengendapan trombosit, makrofag, dan jaringna fibrosa. Sel-sel otot polos berproliferasi. Penebalan dinding arteri menyebabkan hipertensi, yang semakin merusak lapisan endotel arteri karena menimbulkan gaya yang merobek sel-sel endotel. Efek vaskuler yang di timbulkan dari diabetes kronik : penyakti arteri kroner, strok, dan penyakit vaskuler perifer.

· PENYAKIT ARTERI KORONER pada diabetes sangat luas, dan sering menimbulkan kematian terutama pengadap diabetes tipe II.
· STROK atau cerebral vascular accident adalah akibat diabetes yang sering dijumpai terutama diabetes tipe II ini terjadi karena aterosklerosis pembuluh-pembuluh otak dan hipertensi yang menyebabkan pembulu menajdi lemah dan akhirnya menjadi lemah.

· PENYAKIT VASKULER PERIFER timbul akibat aterosklerisis yang berat dan berperan menyebabkan amputasi pada para pengidap diabetes mellitus.
· GANGGUAN PENGLIHATAN adalah komplikasi jangka panjang yang sering di jumpai pada pengidap diabetes mellitus. Ancaman yang paling serius terhadap penglihatan adalah retinopati, atau kerusakan pada retina karena tidak mendapatkan oksigen. Retian adalah jaringan yang sangat aktif bermetabolisme dan pada hipoksia kronik akan mengalami kerusakan secara progresif dalam struktur kapilernya, membentuk mikroaneorisma dan memperlihatkan bercak-bercak perdarahan. Timbul daerah-daerah infark ( jaringan yang mati ) diikuti oleh neovaskularisasi ( pembentukan pembuluh baru ) bertunasnya pembuluh-pembuluh lama dan pembentukan jaringan parut, akhirnya timbul edema interstisial dan tekanan intraokulus neningkat, yang menyebabkan kolpasnya kapiler dan saraf yang tersisa sehingga terjadi kebutaan. Diabetes juga berkaitan dengan peningkatan pembentukan katarak dan gloukoma.
· KERUSAKAN GINJAL akibat diabetes mellitus yang kronik sering di jumpai. Di ginjal, yang paling parah mengalami kerusakan adalah glimerulus walaupun arteriol dan nefron juga terkena. Akibat hipoksia yang berkaitan dengan diabetes jangka panjang, glomerulus, seperti sebagian besarkapiler lainnya, menebal. Lesi-lesi sklerotik nodular yang disebut nodul Kimmelstie-wilson, terbentuk di glomerulus sehingga semakin menghambat aliran darah. Terjadi hipertropi ginjal akibat peningkatan kerja yang harus dilakukan oleh ginjal pengidap diabetes kronik untuk menyeraop ulang glukosa.
· Pada pengidap diabetes tipe II, terjadi proteinuria ( bocornya protein ke dalam urin ). Proteinuria menyebabkan penurunan protein dalam plasma dan penurunan tekanan onkotik ( protein ) kapiler. Hal ini menyebabkan penurunan gayagaya yang mendororng reabsorpsi cairan dari ruang interstisium kembali ke kapiler. Edema generalisata, yang di sebut anasarka, menyebabkan penekananterhadap kailer-kepiler kecil dan saraf-saraf yang semakin memperberat hipoksia jaringan dan kerusakan saraf. Ginjal mulai mengalami perburukan yang cepat sehingga timbul kelebihan beban cairan dan hipertensi. Dengan memburuknya fungsi ginjal, kewmampuan mensekresi ion-ion hydrogen ke dalam urin menurun. pH plasma turun sehingga timbul asidosis metabolic. Penurunan pembentukan vitamin D oleh ginjla menyebabkan penguraian tulang. Penurnan pembentukan eritropoietin oleh ginjal menyebabkan defesiensi sel darah merah dan anemia. Filtrasi glomerulus turun secara drastic dan dapat timbul gagl ginjal.
· SISTEM SARAF PERIFER, termasuk komponen sensorik dan motorik divisi somatic dan otonom, mengalami kerusakan pada diabetes mellitus kronik. Penyakit saraf yang di sebabkan oleh diabetes mellitus disebut neuropati diabetes. Neuropati diabetes oleh hipoksia kronik oleh sel-sel saraf. Sel-sel penunjang saraf, sel sechwann mulai menggunakan metode-metode alternative untuk menangani beban peningkatan glikosa kronik, yang akhirnya menyebabkan demielinisai segmental saraf-saraf perifer. Demielinisai menyebabkan perlambatan hantaran saraf dan berkuarangnya sensitivitas. Hilangnya sensasi suhu dan nyeri meningkatkan kemungkinan pasien cederah yang parah dan tidak disadari. Cedera semacam itu ditambah gangguanaliran darah dan system imun, merupakan alasan mengapa pasien diabetes mellitus , selain trauma adalah penyebab nomor satu amputasi kaki di Amerika serikat.
· Kerusakan pada saraf otonom perifer dapat menyebabkanhipotensi postural, perubahan fungsi gantrointestinal, gangguang pengosongan kandung kemih, disertai infeksi kandung kemih dan inpotensi pada pria.
Sebagian komponen neuropati diabetes bersifat reversible atau dapat di cegah dengan control glukosa darah yang baik, sebagian lagi tidak. Hal ini mengisyaaratkan bahwa pada diabetes terjadi melanisme-mekanisme lain selain yang berkaitan denganpenigkatan kadar glukosa darah, terutama di jaringan saraf.

Penatalaksanaan
Tujuan pengobatan diabetes mellitus adalah secara konsisten menormalkan kadar glukosa darah dengan variasi minimum. Penelitia-penelitian terakhir mengisyaaratkan bahwa mempertahankan kadara glukosa darah senormal dan sesring mungkin dapat mengurangi angka kesakitan dan kematian. Tujuan ini dicapai melalui berbagai cara, yang masing-masing disesuaikan secara individu.
· Insulin
Pengidap diabetes tipe I memerlukan teraspi insulin. Tersedia berbagai jenis insulin dengan aasala dan kemurnian yang berbeda-beda. Insulin juga berbeda-beda dalam aspek saat awitan kerja, waktu puncak kerja, dan lam kerja. Walaupun penyuntikan insulin biasa diberikan secara subkutis 3-4 kali sehari setelah kadar glukosa darah basal di ukur, namun pengobatan diabetes tipe Imasa depam kemungkinan besar akan ditujukan kea rah yang lebih sering. Tersedia pompa insulin subkutis yang dapat di program untuki melepaskan sejmlah tertentu insulin dalam interval waktu tertentu per hari. Apabial di rencanakan perubhan terhadap jadwal rutin, maka pompa tersebut dapt di program untuk meningkatkan atau mengurngi sejumlah injsulin yang di lepaskan. Pompa insulin memilki keunggulan yaitu tidak di perlukan penyuntikan, suatu pertimbangan penting bagi pengisdap diabetes dan terutma anak-anak. Kekurangan pompa adalah kemungkinan kesalahan pemprograman sehinggaterjadi hipoglikemia atau hiperglikemia, serta kerusakan pompa yang dapat menyebabkan kematian. Selain itu terdapat bahaya infeksi mengingat gangguan aliran darah dan penurunan system imun yang terjadi pada sebagian besar pasien diabetes. Pompa tersebut juga sangat mahal.
Pengidap diabetes tipe II, walaupun tidak dianggap tidak bergantung insulin, juga dapat memperoleh mamfaat dari terapi insulin. Pada pengidap diabetes tipe II, mungkin terjadi defisiensi pelepasan insulin atau insulin yang dihasilkan kurang efektif karena mengalami sedikit perubahan. Pengidap diabetes tipe II lain dpt diobati dengan obat-obat hipoglikemik oral. Obat-obat ini dapat digunakan secara efektif hanya apabila individu memperlihatkan sekresi insulin. Obat-obat ini tampaknya bekerja dengan merangsang sel-sel beta pancreas untuk menigkatkan pelepasan insulin dan menigkatkan kepekaan reseptor insulin sel. Obat-obat ini juga tampaknya mengurangi glukoneogenesis oleh hati. Obat-obat hipoglkikemia oral berbeda-beda dalm aspek awitan kerja, waktu untuk mencapai kerja puncak, dan lam kerja. Obat-obat ini di intrakondisikan bagi individu dengan penyakit ginjal.
· PENDIDIKAN DAN KEPATUHAN TERHADAP DIET adalah komponen penting lain pada pengobatan diabetes tipe I dan II. Rencana diet diabetes dihitung secara individual bergantung pada kebutuhan pertumbuhan, rencana penurunan berat ( biasanya untuk pasien diabetes tipe II ), dan tingkat aktivitas. Distribusi kalori biasanya 50-60 % dari karbohidrat kompleks, 20% dari protein, dan 30% dari lemak. Diet juga mencakup serat, vitamin dan mineral. Sebagia pasien diabetes tipe II pengalami pemuihankadar glukosa darah mendekati normal hanya denagn intervensi diet karena peran factor kegemukan.
· PROGRAM OLAH RAGA, terutam untuk pengudap diabetes tipe II, adalah intervensi terapetik ketiga untuk diabetes mellitus. Olah rag di gabung dengan pembatasan diet, akan mendorong penurunan berat dan dapat meningkatkan kepekaan insulin. Untuk kedua tipe diabetes, olah raga terbukti dapat meningkatkan pemakaian glukosa oleh sel sehingga kadar glukosa darah turun. Olaa raga juada dapat meningkatkan kepekaan sel terhadap insulin.
Pengidap diabetes tipe I harus berhati-hati sewaktu berolah raga karena dapat terjadi penurunan gluosa darah yang mencetuskan hipoglikemia. Hal ini terjadi terutam apabila pemberian insulin tidak disesuaikan dengan program olah raga.
· PENCEGAHAN: Untuk ketoasidosis diabetes, aspek perawatan terpenting adalah pencegahan. Hal ini berupa pemantauan kadar glukosa darah yang cermat dan diet, terutama pasa saat-saat stress atau sakit. Apabila timbul, maka ketoasidosis diabetesdi terapi dengan pemberian insulin dan tindakan-tindakan untuk menyeimbangkan cairan dan elektrolit.
· PEMBERIAN CAIRAN: Koma nonketotik hiperglikemik hiperosmolar di terapi dengan pemberian cairan dalam jumlah besar dan koreksi lambat terhadap deficit kalium. Kejadian ini dapat di cegah dengan control diet yang baik.
· INTERVENSI FARMAKOLOGIS yang dipertimbangkan untuk diberikan bagi pasien diabetes adalah obat-obat antihipertensi. Obat-obat antihipertensi telah dibuktikan mengurangi hipertensi pada pasien diabetes dan memperlabat awitan penyakit ginjal.
· PENGGANTIAN SEL PULAU LANGERHANS: kemajuan mutakhir dalam tekhnik-tekhnik penggantian pulau langerhans memungkinkan lebih dari 3000 orang di seluruh dunia di terapi denagn transplantasi sel pulau langerhans. Pengobatan cara ini memberikan harapan bagi penyembuahn diabetes di masa mendatang.
· INSERSI GEN UNTUK INSULIN: saat ini juga dilakukan eksperimen-eksperimen pendahuluan yang dirancang untuk memungkinkan insersi gen insulin kepada pengidap diabetes tipe I.